女性生育力保存国际指南

来源：职称阁分类：医学论文时间：2020-06-10 18:04热度：

　　女性生育功能受到多种因素的影响，其中年龄是最为关键的因素，另外遗传因素和后天因素等亦影响着女性生育功能，如一些病理情况下的治疗，特别是有性腺毒性的治疗可能会严重损害女性生育功能。女性生育能力保存(fertilitypreservation)是针对育龄期女性和青春期前女性，保护她们可能受到损害的生育功能的一项治疗。对于有保存生育力功能需求的女性，每个人都应该得到个体化的生育力保存的专业咨询，如今更多的是生殖科专家在提供这项咨询。生育力保存的一些技术已经发展得相当成熟，被广泛应用于日常的临床工作中，但仍有部分技术仍被认为处于实验性阶段。对于女性生育力保存工作常重点关注在癌症患者之中，然而，由于其他疾病本身造成的生育功能损害或者疾病治疗所使用的药物存在性腺毒性，甚至在非医学适应证的患者对生育力保存的需求正在不断上升。因此，对于生育力保存的指征、现有的结果以及未来的发展方向进行系统的讨论显得尤为重要。鉴于年龄增加所导致的生育力功能下降及胚胎染色体异常风险的增高，对于年龄大于37周岁女性，一般不建议进行生育力保存。本文主要对2015年国际生育力保存协会发布的生育力保存专家会议指南进行解读[1]，同时结合国际生育力保存协会首任主席Donnez教授于2017年在新英格兰杂志发表的女性生育力保存的更新内容[2]和2018年美国临床肿瘤协会发布的肿瘤患者生育力保存临床实践指南(更新版)的相关内容[3]，对当前女性生育力保存领域的普遍规范做一阐述。

女性生育力保存国际指南

　　1女性生育力保存的指征

　　1.1恶性肿瘤

　　许多恶性肿瘤患者在肿瘤明确诊断时，疾病本身就已经对卵巢功能造成了不同程度的损害。然而，对生育能力影响最大的却来自于肿瘤治疗常用的化疗(如烷化剂化疗)和盆腔放疗。这些治疗会导致性腺功能的损害甚至衰竭，其对生殖健康可造成不同方面的影响，如影响青春期性腺的发育、性激素的分泌和成人的性功能等[4]。80%以上的儿童和青少年癌症患者可以长期存活[5]，所以提高人们对长期存活的年轻癌症患者生育功能的关注十分重要。恶性肿瘤患者的化疗和放疗可引起女性早发性卵巢功能不全(prema-tureovarianinsufficiency，POI)。卵巢功能的损害与药物和使用剂量有关，并随年龄增长而增加损害风险[6]。另外放疗也可影响子宫的功能，导致子宫血管减少，肌层损伤(纤维化)和性激素受体功能不全。有限的女性肿瘤患者生物治疗和靶向治疗的数据显示，除了贝伐珠单抗外，约34%的患者出现了原发性卵巢功能不全[7]。同时，生育能力的影响也可能与手术切除生殖器官和造成的生殖器官损伤有着密切的联系。

　　1.2非肿瘤的医学指征

　　在多种非肿瘤性疾病的治疗中，生育力保存方案也得到讨论，因为这些疾病的治疗可能对育龄期女性和青春期前女性生育功能造成不同程度的损伤。表1总结了最常见的需要生育力保存的非肿瘤性疾病[1]。1.2.1自身免疫性疾病患有慢性自身免疫性疾病的女性其POI和雌激素缺乏的发病风险明显增高[8]。新的治疗方法正在改善自身免疫性疾病患者的预后，但是关于生殖毒性的信息仍然十分有限。1.2.2造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltrans-plantation，HSCT)HSCT已成为一些肿瘤性和非肿瘤性全身性疾病的重要治疗手段。接受HSCT的女性患者中约64%～85%将会发展为POI，这是因为HSCT需要积极的化疗和放疗来破坏预先存在的骨髓功能[9]。1.2.3导致POI的医学因素POI的发生可能有多种原因，如先天性性腺发育不足，也可能是由于双侧附件的切除。已知的会导致POI遗传因素或相关家族史(特纳综合征、脆性X染色体综合征)的患者，生育力保存技术可能使其受益[10]。另外有子宫内膜异位症的育龄期女性也会从生育力保存中受益，因为手术使其患POI和不孕症的风险大大增加[11]。1.2.4变性手术卵巢的切除会使易性病患者丧失生育具有遗传基因婴儿的能力，而变性手术后使用的男性化药物也可能会导致生育能力的下降。在接受性别转换治疗的个人中，有关生殖健康问题的讨论很少，但是实际上这部分患者的变性后仍然有生育需求，那么他们在术前是否进行生育力保存成为有争议的难题。

　　1.3推迟生育

　　女性的生育能力在年龄增长后逐渐下降，但在32岁之后下降幅度会增大，37岁之后则会更快，这使得想要推迟生育的女性不得不向年龄妥协。“卵子银行”则为这些患者提供卵母细胞冷冻保存其生育功能[12]。目前，美国、日本等国家已经可为单身女性提供卵母细胞冷冻技术保存其生育功能，但我国法律法规明确禁止社会因素的卵子冷冻。

　　2生育力保存的方法

　　2.1胚胎冷冻和卵母细胞冷冻

　　胚胎冷冻和卵母细胞冷冻是成熟的生育力保存的方法，目前已广泛应用于辅助生殖的临床治疗之中。胚胎冷冻保存和卵母细胞冷冻(慢速程序化冷冻或玻璃化冷冻)是生育力保存的首选方法[6]。然而，近年来卵母细胞冷冻保存越来越受到欢迎。成熟的卵母细胞玻璃化是青春期后女性首选的生育力保存方式，当然前提是性腺毒性的相关治疗可以允许延迟时间，进而实施控制性卵巢刺激(controlledovarianstimulation，COS)以获得成熟卵母细胞。收集未成熟的卵母细胞将是无法接受COS的患者的另一种选择，如青春期前的女孩或患有侵袭性或激素敏感性肿瘤的女性，卵母细胞体外成熟技术可明显改善乳腺癌患者卵母细胞冷冻和胚胎冷冻用于生育力保存的成功率[13]。

　　2.2卵巢组织冷冻保存

　　卵巢组织冷冻保存(ovari-antissuecryopreservation，OTC)是一种无需促排卵而实施的生育力保存技术，可直接用于癌症治疗无需推迟肿瘤治疗时间，是目前可用于青春期前女性和激素依赖性疾病患者唯一的生育力保存方法[14]。目前该技术仍被认为处于实验性阶段。冷冻保存后的卵巢组织无论在盆腔内(原位)或其他地方(异位)移植都有恢复生育能力和卵巢激素分泌的潜力。冷冻复苏后的卵巢组织在盆腔内的移植手术通常是通过腹腔镜进行的。卵巢组织也可以作为一个完整的卵巢与其血管一起保存，以防止在移植和血运重建之前发生的缺血性损伤。完整的卵巢保存后的生育能力恢复需要整个器官的再次移植，并伴有血管的吻合。目前羊的完整卵巢经过慢速冷冻和复苏后，全卵巢及其支持血管的自体移植已证实可以完全恢复自然生育的能力[15]。但是冷冻保存完整的卵巢可能存在更多的问题，这主要由于成年女性卵巢体积较大，使得冷冻保护剂完全渗透整个器官的难度增大，同时卵巢组织内和血管中不同类型细胞最佳的冷冻复苏条件也并不相同，这使得完整的卵巢冷冻并没有想象中的容易实现，在这项技术应用于临床之前还需要更多的研究。

　　2.3促性腺激素释放

　　激素激动剂(GnRH-a)GnRH-a可能通过抑制促性腺激素水平和降低子宫、卵巢内的血流灌注来保护化疗过程中卵泡的破坏[16]。这些药物长期以来一直被用于预防卵巢功能损伤，尽管他们的疗效尚存争议。目前已有的两项使用GnRH-a的随机试验的荟萃分析发现[17]，对于年轻乳腺癌患者的POI风险显著降低，这种GnRH-a的保护作用在其他癌症患者的治疗中不太明显或者根本无法提供保护作用，如年轻的淋巴瘤患者。尽管如此，考虑到纳入研究的女性数量较少，到目前为止随访时间相对较短和显著的个体异质性，这些证据的质量都相对较低，需要进一步的高质量研究来证实GnRH-a在预防POI中的长期作用。鉴于GnRH-a在生育力保存中发挥作用的有效证据的缺乏，美国临床肿瘤协会的指南中明确指出，GnRH-a目前并不被认为是已经成熟的保存生育功能的方法。

　　3生育力保存的结果

　　胚胎冷冻保存技术是一项成熟的技术，具有较高的妊娠成功率。然而，有关癌症患者胚胎冷冻的结果却十分稀少。已有的数据显示，癌症患者在接受体外受精和胚胎冷冻保存之后，复苏胚胎移植的活产率与非癌症患者中的新鲜周期移植活产率相比并无明显差异[18]。卵母细胞冷冻中玻璃化冷冻的成功率明显优于慢速程序化冷冻。由于年龄或非肿瘤因素进行卵母细胞玻璃化冷冻的女性中，小于或等于35岁的女性移植冷冻复苏卵子形成的胚胎后的活产率约为50%，而年龄大于36岁的女性其活产率只有22.9%。年轻女性的累积活产率也更高，且增长速度更快[19]。有关癌症患者卵母细胞玻璃化后保存生育功能的结果很少，Martinez等[20]报道了在11例患有癌症的女性中，卵母细胞的受精率可达到76.6%，平均移植胚胎数为1.8枚。其中有4例足月分娩，且围产期无不良结局。尽管OTC仍被认为是一种实验性技术，但已有大量报道提示在原位移植冷冻复苏的卵巢组织后可恢复卵巢功能，且在进行辅助生殖治疗后可获得自然妊娠。而有关异位移植获得妊娠的案例报道到目前为止只有1例。同一患者多次进行卵巢组织移植，移植后的卵巢组织功能最长可持续11年之久[21]。在一项有111例患者的报道中，卵巢组织移植后的受孕率为29%，其中2例妇女移植后生育了3例婴儿，这也证明了这项技术的有效性，以及仅通过1次移植手术就能自然受孕的可能性[22]，目前全球已有超过160例婴儿通过该技术实现活产。虽然目前不可能准确地获得卵巢组织冷冻移植的成功率，但是鉴于这些令人鼓舞的结果，三大指南均提议将卵巢皮质移植作为一项开放技术应用于临床之中。

　　4生育力保存展望

　　目前，女性生育力保存技术已在多个领域取得一定的研究进展。现存的生育保存技术如图1所示[1]。

　　4.1卵泡的激活

　　从青春期前的患者和有原发性卵巢功能不全风险的患者体内获得卵巢组织，其中含有未成熟的始基卵泡，这些卵泡必须激活后才能发育成熟。通过机械地阻断Hippo信号通路(通过卵巢切割、钻孔、激光)可以在体内诱导原始卵泡的激活。卵泡体外激活也可通过PI3K-PTEN—AKT-FOXO3信号通路实现。这两种方法可用于POI女性的治疗[23]，将卵巢组织获得于体外，采用激活剂体外激活卵泡，再将卵巢组织移植回患者体内后促进卵泡生长发育，获得成熟的卵子，通过体外受精和胚胎移植技术，实现活产。上海长征医院生殖医学中心应用卵巢组织冷冻复苏及卵泡体外激活技术后进行卵巢移植，报道了中国首例卵巢组织冷冻移植后分娩的案例。

　　4.2卵泡体外培养

　　对于恶性肿瘤患者而言，将冷冻复苏保存的卵巢组织移植回体内存在将原始肿瘤细胞重新植入患者体内的风险，可以通过使用卵泡体外培养和卵母细胞成熟技术来降低肿瘤细胞重新植入体内的风险，同时实现生育功能。3D培养方法已被证明是可用于人类卵泡激活和体外生长需求的方法，因为这种方法最能模拟人体内卵巢生长环境，多种多步骤的培养体系已成功培养出人类卵泡。而用于生育力保存患者恢复生育功能的卵泡体外培养的体系，必须从冷冻保存的卵巢组织内始基卵泡的激活开始。最新的研究已经在新鲜卵巢组织中分离的次级卵泡，进而通过体外培养体系获得了灵长类动物和人类的卵母细胞[24]。然而，在该项技术用于生育力保存患者恢复生育能力之前，还需要大量的进一步研究，来确认体外培养和卵母细胞成熟后获得的卵母细胞的安全性和有效性。

　　4.3人造卵巢

　　人造卵巢是另一种用于体外培养初级卵泡而设计形成的一种培养体系，它包含分离的窦前卵泡和其他卵巢细胞成分，以3D结构基质或支架形式组装而成，允许卵泡在类似卵巢的环境中生长发育。一旦移植到患者体内，这种“人造卵巢”将有可能恢复生育能力和内分泌功能。

　　4.4新的生育力保存试剂

　　最新的关于化疗导致卵泡损失的理论表明，化疗在导致大量卵泡凋亡同时，也激活了休眠状态的卵泡生长。目前研究的热点也关注于减少卵泡凋亡和抑制卵泡异常激活。目前相关动物模型的研究已经证实伊马替尼、S1P、甲状腺激素T3、粒细胞集落刺激因子和他莫昔芬等可以减缓卵泡凋亡，另外的一些研究显示AS101和AMH可作为一种作用于PI3K/PTEN/AKT通路的免疫调节剂，减少卵泡的异常激活[25]。这些制剂要应用于临床不仅取决于其生育力保护的能力，还取决于与癌症治疗之间是否存在潜在的影响。

　　4.5人造配子

　　利用存在于性腺中的原始生殖细胞(primordialgermcells，PGC)诱导分化为成熟的配子细胞，有希望应用于卵母细胞缺乏患者的不孕症治疗。然而，随着年龄的增长，性腺中PGC的数量逐渐减少。多能干细胞(pluripotentstemcells，PSC)，如胚胎干细胞或诱导而来的PSC，可能成为诱导成配子的其他潜在来源。Hayashi已经成功从多能干细胞中诱导成原始生殖细胞。但到目前为止，还没有办法实现以干细胞基础的诱导而来的配子细胞的方法可以用来改善生殖功能或生殖治疗。

　　作者：丁海遐李文

文章名称：女性生育力保存国际指南

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