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青蒿素及衍生物抗宫颈癌进展

来源:职称阁分类:医学论文 时间:2019-05-08 10:47热度:

  这篇论文主要介绍的是青蒿素及衍生物抗宫颈癌进展的内容,本文作者就是通过对青蒿素及衍生物抗宫颈癌的相关内容做出详细的阐述与介绍,特推荐这篇优秀的文章供相关人士参考。

青蒿素及衍生物抗宫颈癌进展

  【关键词】青蒿素;宫颈癌;青蒿琥酯;二氢青蒿素

  青蒿又名黄花蒿,是一种菊科类草本植物,最早是由屠呦呦等于1971年从青蒿中提取的具有抗疟作用的倍半萜内酯[1]。根据前期的研究证实,双氢青蒿素对肝癌细胞、胰腺癌、肺癌细胞和骨肉瘤细胞在体内外的增值能力具有显著的抑制作用。

  一诱导肿瘤细胞铁死亡

  恶性细胞的生长和增殖需要高水平的铁代谢来维持,所以较正常细胞,肿瘤细胞表现出高水平的转铁蛋白受体(TfR),其可以吸收铁并对细胞内的铁浓度进行调节。另外,肿瘤细胞内富含铁离子,对青蒿素类化合物的过氧桥进行催化,使其裂解后产生以碳为中心的自由基,该自由基能够对生命大分子进行攻击,致使肿瘤细胞DNA及蛋白质遭到损伤,从而达到杀伤肿瘤细胞的效果。唐琳等认为二氢青蒿素抗肿瘤与肿瘤细胞内铁离子有关,可将二氢青蒿素(DHA)与Tf结合,使铁离子和DHA能同时进入肿瘤细胞,产生靶向性抗肿瘤作用。

  二抑制肿瘤血管生成

  恶性肿瘤在发展的过程中,需要借助新生血管提供血液,肿瘤形成新生血管是肿瘤发展的重要环节。除血管内皮细胞之外,在血管形成的过程中涉及很多其他的细胞和分子,具体包括:碱性成纤维细胞生长因子、血管生成素(angioPoietin-1)、肝细胞生长因子、血小板因子、血管内皮生长因子、血小板反应蛋白、血小板衍生的内皮细胞生长因子以及干扰素αβ(IFNαβ)等。

  三抑制端粒酶活性

  端粒酶在正常人体细胞中不表达,而在多种肿瘤细胞中可检测出其活性[2]。肿瘤细胞端粒酶活性的增强可导致肿瘤细胞的永生化,青蒿琥酯对端粒酶活性具有抑制作用,并能引起相关基因表达的变化。报道表明青蒿琥酯可通过下调HeLa细胞端粒酶hTRT基因的表达,降低端粒酶活性,进而抑制HeLa细胞的增殖。

  四促进凋亡

  细胞凋亡是机体细胞在正常生理或病理状态下,发生程序化、自发的一种死亡的过程。据研究显示,细胞内的基因能够直接对细胞的发生、发展及凋亡进行控制。而细胞外部因素通过信号转导影响细胞内基因,间接调控细胞凋亡。研究人员通过实验证实了DHA通过激活线粒体途径而诱导宫颈癌细胞凋亡,还将DHA局部作用于受人乳头状病毒感染的犬口腔粘膜,抑制了肿瘤发生。

  五对免疫功能进行调节

  肿瘤治疗无效的一个重要原因是免疫抑制,其会使机体内重要的免疫活性细胞失去识别功能,因而不能对肿瘤细胞进行有效的识别和杀伤,使免疫能力下降,导致癌细胞逃逸,进而使肿瘤不断的发生和发展。而肿瘤组织可以分泌多种免疫抑制分子,研究表明ART降低CD4+CD25+FoxP3T细胞比例不是直接作用于T细胞,而是宫颈癌细胞产生某种分子变化,从而引起T细胞内FoxP3表达降低即即在不影响癌细胞增殖的情况下,改善机体免疫应答。

  六活性氧介导的细胞毒性作用

  活性氧(ROS)是一种由氧形成、且在分子的组成上含氧,其化学性质比氧更加活泼的氧原子或原子团。活性氧对预防、控制及治疗肿瘤方面具有重要的医学价值[3]。活性氧对诱导细胞发生凋亡的过程中,起着重要的调节和介导作用,其介导的线粒体凋亡途径;P53受体凋亡途径;Fas受体凋亡途径;NF一kB通路凋亡途径;诱导细胞自噬等。ROS可能是青蒿素类药物引起损伤的起始机制来自于一项研究:人宫颈癌细胞HeLa细胞在ART作用下16h产生ROS,48h发现其细胞毒作用。DHA可抑制细胞增殖,并能作用于氧化细胞膜或者细胞膜系统的不饱和脂肪酸,发生膜脂质过氧化细胞毒作用。肿瘤细胞内的自由基产生过量,则会导致抗氧化酶和氧化系统失去平衡,从而导致反应性氧族的活性增强,增加氧化应激的程度,从而加大其对肿瘤细胞的杀伤力,直至细胞死亡。

  七增加放化疗敏感性

  研究表明,多药耐药(MDR)的机制和药泵分子在活性、DNA损伤修复能力、药物解毒功能等方面有关。据报道,ART是通过癌细胞中的P53依赖和独立通路发挥作用的。P53依赖通路缺陷与肿瘤抗放疗和化疗相关。ART似乎通过复杂的机制调节HeLa细胞的辐射敏感性,通过影响RNA转运、剪接体和RNA降解等多种途径。ART治疗也增加诱导凋亡的EIF3的转录本,减少G2/M在体内和体外的阻滞,显示了其作为一种有效的肿瘤放疗增敏剂的前景。有研究表明在HeLa细胞中,ART和放疗联合降低了Wee1蛋白但增加了CyclinB1的表达水平,削弱了辐照诱导的G2/M阻滞。ART降低了辐射引起的G2/M阻滞。另有结果表明,青蒿琥酯通过消除放射诱导的G2阻滞和细胞凋亡,选择性地对人宫颈癌HeLa细胞进行放射增敏。实验发现,ART与射线联合作用后,与单纯照射组相比,G/M期细胞数量减少,而Go/G,期细胞数量增加,因此,二氢青蒿素可能通过抑制G:周期检查点,去除射线引起的G2期阻滞,使细胞带着损伤的DNA进入分裂期而发生增殖性死亡。综上所述,青蒿素及其衍生物有确切的抗宫颈癌作用。但目前对于青蒿素以及衍生物抗宫颈癌的作用方面研究甚少,具体作用机制仍有待进一步研究。

  作者:胡胜男 张蓓 单位:南京中医药大学附属徐州市中心医院

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文章名称:青蒿素及衍生物抗宫颈癌进展

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