怎样改进医药中间体伊索克酸合成工艺

来源：职称阁分类：医学论文时间：2019-02-21 11:10热度：

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怎样改进医药中间体伊索克酸合成工艺

　　关键词:伊索克酸;奥洛他定;合成

　　伊索克酸是合成新型抗过敏药物盐酸奥洛他定的关键中间体。奥洛他定是由日本协和发酵公司开发并上市的口服抗过敏药，现已在欧、美、日等多国上市，在我国正处于开发阶段。具有抗组胺作用，而且能抑制组胺、花生四烯酸、血栓素、白三烯等化学递质和速激肽类神经传导物质的释放，对慢性荨麻疹、过敏性鼻炎、支气管哮喘、湿疹、皮炎等各种过敏性疾病具有良好疗效，具有良好的市场前景[1-3]。本研究是首次以对羟基苯乙酸甲酯和苯酞为原料，在碱的作用下经亲和取代和水解过程合成了1，1再进一步在多聚磷酸作用下脱水环合得到伊索克酸，相对国外现有的以对羟基苯甲酸为原料的工艺而言[2]，本方法简单可行，原料易得，总收率提高了30.1%，适合于工业化大生产。实验原理如图1所示。

　　1实验

　　1.1原料与仪器对羟基苯乙酸甲酯(工业级)，泰兴市兴源石化厂;苯酞(工业级)，成都嘉叶生物科技有限公司;浓盐酸，DMF，氢氧化钠，冰醋酸，乙酸乙酯，PPA和甲醇钠均为(化学纯)，湖州飞英化学试剂有限公司。1260安捷伦高效液相色谱仪，安捷伦科技有限公司;RD-1熔点测试仪，天津市国铭医药设备有限公司。1.2实验步骤1.2.1(2-羧基苄氧基)苯乙酸(Ⅰ)的制备在装有机械搅拌的500mL三口瓶中，加入50mLDMF，150g(0.99mol)的对羟基苯乙酸甲酯，控制温度在25℃下分10批加入54g甲醇钠，加完后搅拌0.5h以上。再加入147.4g(1.1mol)苯酞，搅拌10min后升温至130℃反应10h左右，TLC监测反应进程(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)，反应完毕，加入750mL自来水，待冷却至室温后分批加入40gNaOH，调pH=13以上，于50℃左右反应8h，TLC监测水解进程(石油醚∶乙酸乙酯=2∶1)，反应完毕后，加入30g活性炭脱色2h左右，抽滤，水洗滤饼，滤液用400mL×2的乙酸乙酯萃取两次，滴加370g浓盐酸调节pH=2左右，并在同温下搅拌20min，抽滤，烘干，得类白色至淡黄色固体234g，mp182～184℃，收率:78%(文献值[4]收率59%，mp183～184℃)。1.2.2伊索克酸(Ⅱ)的制备在装有机械搅拌的3L三口瓶中，加入1250g多聚磷酸(PPA)，1250g冰醋酸，升温至50℃搅拌30min，使PPA分散均匀。分批加入288g中间体1，控温在65℃反应8h左右，TLC监测反应进程(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1，加2滴乙酸)，反应完毕，将反应液倒入2200mL左右的冰水中，乙酸乙酯(1500mL×3)提取，合并有机相，再加入120g活性炭脱色，滤除活性炭，浓缩滤液至干，残留物溶于150mL乙酸乙酯中，冷却析晶，抽滤，干燥，得伊索克酸粗品，用乙酸乙酯重结晶，得精制伊索克酸226g，含量99.4%，收率84%，mp132℃(文献值[5]:收率60%，mp131.0～132.5℃)。

　　2结果与讨论

　　2.1反应碱催化对实验结果的影响由表1可知，用甲醇钠做碱催化剂可得较好的结果。甲醇钠为有机强碱，能与酚羟基快速地形成酚钠结构的亲核试剂，同时生成小分子甲醇，对亲核反应的进行没有影响。而采用无机碱类如氢氧化钠或者氢氧化钾作为碱催化剂与酚羟基反应时会生成小分子水，而本亲核取代反应为无水反应，所以随着反应的进行生成的水越来越多，不利于反应的进行。氢氧化钾的碱性强于氢氧化钠，碱性越强更有利于反应，所以氢氧化钾的转化率比氢氧化钠高些。用甲醇钠做碱催化剂，可得到较高的转化率。2.2反应温度对实验结果的影响由表2可知，随着温度升高，转化率增加，但温度≥140℃时可能反应溶剂挥发增多以及副反应增多使得收率稍有下降反应温度控制在130℃左右，对反应产物的收率最有利。2.3反应温度对实验结果的影响由表3可知，对羟基苯乙酸甲酯与苯酞的最佳摩尔比为1.0∶1.1。若比值小于1.1，目标产物的收率会降低;若比值大于1.1，目标产物的收率会达到最大，但苯酞的转化率就会降低。以对羟基苯乙酸甲酯和苯酞为原料按实验步骤1.2进行操作，制得了目标产物伊索克酸，总收率65.5%，精制后含量经HPLC测定大于99%(见表4)。HPLC条件:采用C18色谱柱，以乙腈0.02mol/L磷酸二氢钠(35∶65，含0.2%辛烷基磺酸钠，磷酸调至pH=3.0)为流动相，检测波长:210nm，流速:1.0mL/min，进样量:20μL[5]。液相图谱见图2，含量分析结果见表4。

　　3结论

　　以对羟基苯乙酸甲酯和苯酞为原料，经过两步反应合成了伊索克酸，含量大于99%，总收率65.5%，大大提高了伊索克酸的纯度和收率，且原料易得，操作简单，适合于工业大生产。

　　作者：谢何青漆伟君单位：湖州恒远生物化学技术有限公司浦拉司(上海)有限责任公司

文章名称：怎样改进医药中间体伊索克酸合成工艺

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