免疫学指标应用的研究进展

来源：职称阁分类：医学论文时间：2018-10-12 11:15热度：

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免疫学指标应用的研究进展

　　【关键词】类风湿性关节炎;血清免疫学;白细胞介素;综述类

　　风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)为一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为特征的系统性疾病。RA疾病的活动期一般有血小板、血沉、C-反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、补体水平升高，类风湿因子(rheumatoidfactor，RF)、抗瓜氨酸化蛋白抗体(anticitrul-linatedproteinantibodies，ACPA)及抗核抗体阳性等表现。最新的2010年RA分类标准和评分系统纳入了新的炎症标志物指标，提高了诊断的敏感性，为早期诊断和治疗提供了重要依据[1]。同时，除了经典的免疫学检查外，随着RA免疫机制研究的深入，有更多的免疫学指标被发现及应用，本文对RA的主要免疫学指标及其新进展进行综述。

　　1蛋白类

　　1.1血清淀粉样蛋白A血清淀粉样蛋白A(serumamyloidA，SAA)是一种急性时相蛋白，由肝脏产生，主要通过与血浆中的HDL结合发挥其生物活性。既往许多研究表明SAA在多种自身免疫性疾病中表达升高，尤其当系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)、关节炎患者和正常人相比时，SSA在RA患者中表达水平更高，并且与疾病活动度、CRP、血沉呈正相关[2]。研究表明，SSA在RA中的作用机制可能是通过P38有丝分裂蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)信号通路来影响B类Ⅰ型清道夫受体的表达，从而促进血管的生成[3]。还有研究显示，SAA比CRP更能反映RA的疾病活动度[4]。提示SAA可能是与RA疾病活动度相关性更高的生物学指标。1.2正五聚蛋白3正五聚蛋白3(pentraxin3，PTX3)在1992年被发现，它含381个氨基酸，属于正五聚蛋白超家庭。PTX3为一种急性期反应蛋白，主要由肝细胞以外的多种细胞产生，正常情况下以备用形式储存在中性粒细胞的特殊颗粒中，当出现组织损伤及微生物感染等炎性反应时才释放出来，发挥其组织修复及重构作用[5-6]。因其与心血管疾病有密切关系而备受关注，但最近研究发现，其在自身免疫性疾病，如RA、系统性硬化症、小血管的血管炎等疾病中呈高表达[7]。ACPA及RF阳性的患者关节液中PTX3水平明显高于ACPA及RF阴性的患者;关节液PTX3水平与疾病活动度、局部炎症标记物呈正相关[8]，提示在关节液中PTX3的升高与RA疾病发生发展有一定的相关性及特异性。还有研究表明，SAA可通过PTX3诱导RA患者滑膜的炎症和免疫反应，共同促进疾病的发生发展[9]。1.3葡萄糖-6磷酸异构酶葡萄糖-6磷酸异构酶(glucose-6phosphateisomerase，G6PI)是一种多功能物质，存在于真核生物、细菌和原核生物中，具有多种免疫学活性，其主要生物学功能是对6-磷酸葡萄糖和6-磷酸果糖之间的转化起催化作用。2001年Schaller等[10]在其建立的T细胞受体转基因小鼠关节炎模型(该模型的关节炎类似于人类的RA)中检测到持续产生的G6PI抗体。之后的研究发现，RA组的血清和关节液中G6PI的酶活性及水平均高于骨关节炎组及正常对照组[11]。在RA活动期患者的血清中抗G6PI抗体呈高水平表达且与疼痛和肿胀关节数呈正相关[12]，但抗G6PI抗体在RA、SLE和干燥综合征中均可表达，缺乏疾病特异性。G6PI通过刺激成纤维细胞样滑膜细胞的增殖、抑制细胞凋亡及增加促炎因子的分泌等途径在RA的发生发展中发挥重要作用[13]。1.4脑信号蛋白7A脑信号蛋白7A(semaphorin7A，Sema7A)是一个首先在神经系统中发现的胞外信号分子。它是脑信号蛋白家族中唯一的糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白，同时也可以分泌到细胞外基质中，在多种组织中表达[14]。以往研究表明，它在免疫系统疾病(如多发性硬化病、接触性超敏反应、实验性自身免疫性脑脊髓炎、韦格纳肉芽肿病和RA等疾病)中有免疫调节作用[15-16]。最近研究发现，在RA患者血液和关节液中Sema7A分子分泌增多，分泌型Sema7A增加了辅助性T细胞(helperTcell，Th)1/Th17细胞因子的分泌而且可以上调T细胞群中受体的表达，是RA一种很好的生物学标记物，同时实验表明抗Sema7A抗体减慢了胶原诱导性关节炎(collagen-inducedarthritis，CIA)小鼠模型的疾病进展，提示它在疾病的发病中可能起关键作用，是一个可能的治疗靶点[17]。1.5IgG4根据结构及生物学作用，IgG可分为4个亚型即IgG1至IgG4。IgG4亚型的一些生物学作用最近才被发现，且其对免疫系统各种效应细胞感受器的作用不同，目前已备受关注。研究显示，在RA、SLE等自身免疫性疾病中发现IgG4型自身抗体或IgG4阳性浆细胞的浸润[18-19]。目前对IgG4的研究主要集中在自身免疫性胰腺炎、泪腺炎、涎腺炎、肾病等疾病，而IgG4与RA关系的研究报道较少。有研究显示，RA患者炎症部位IgG4高表达，而且其水平高低与RA病情有一定的相关性，提示IgG4可能参与了RA的发病，可作为疾病活动度的新指标，同时发现在RA中IgG4与抗环瓜氨酸肽抗体具有相关性[20]。IgG4可能成为一个研究RA发生发展的新的切入点。

　　2细胞因子

　　目前与RA有关的细胞因子中，研究比较透彻的有白介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-17等因子，近年来越来越多的新的细胞因子被发现及研究，许多因子相应的抗体已进入动物试验研究阶段。2.1IL-20IL-20是IL-10家族里的一个成员，由活化单核细胞产生，能够促进肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)-α等炎症因子的分泌，促进细胞角质化[21]。IL-20和相关细胞因子(如IL-19、IL-24)组成IL-20亚细胞因子家族，通过IL20R1/IL-20R2(Ⅰ型)受体异质二聚体诱导细胞反应，而IL-20、IL-24也通过IL-22R1/IL-20R2(Ⅱ型)受体复合体发出信号。既往研究表明，在几种人类疾病，包括牛皮癣、RA、动脉粥样硬化和骨质疏松症中均有IL-20的表达失调[22]。与其他风湿类疾病相比，RA患者中单核细胞表达IL-20的水平与关节滑膜液的量呈正相关[23]。体外实验证实IL-20对中性粒细胞具有趋化作用，同时促进单核细胞的趋化蛋白、IL-6等细胞因子的表达，从而对RA的发病发展起到促进作用[24]。最新研究表明RA患者使用抗IL-20m抗体治疗时不存在安全性和耐受性方面的问题[25]。由此可见IL-20在RA的诊断、预后及治疗上有很大的应用前景。2.2IL-21IL-21是2000年发现的一种细胞因子，主要是由活化的CD4+T细胞，如Th17细胞、滤泡辅助T细胞、自然杀伤T细胞合成和分泌。IL-21在RA患者血清中表达水平升高，并与RF、CCP密切相关，提示IL-21可能是RA发病机制的环节之一[26]。同时IL-21被证实不仅在RA患者血清中高表达，在滑膜液中也呈现高表达[27]。在早期RA中IL-6和IL-21与B细胞的活化标记、抗体的产生和疾病的进展相关[28]。Ignatenko等[29]研究结果显示，对照组人群和RA患者对NNC0114-0005(抗IL-21抗体)单剂量的耐受性良好，且其作用机制是中和细胞因子。以这一试验为基础，许多探索抗IL-21抗体疗效的试验已经展开。Carbone等[30]研究发现，在RA患者中，由B细胞产生的IgG4，IL-21是个强大的诱导物。目前IL-21在风湿类疾病中也是一个研究热点。2.3IL-33IL-33属于IL-1家族的一种细胞因子，其特征是有强大的促炎作用[31]。Liew等[32]研究证实，其主要在成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞中表达，在炎症过程中这些细胞受到损伤时会释放IL-33。体外实验表明IL-33不仅能介导Th2细胞免疫、促进巨噬细胞炎性蛋白-1α、血管内皮生长因子、IL-6和粒细胞集落刺激因子的分泌，还可刺激小鼠成纤维细胞分泌嗜酸性粒细胞趋化因子及IL-6[33]，这些因子均在RA中发挥一定的作用。有研究结果显示，RA患者滑膜液中IL-33显著高于骨关节炎患者，且与疾病活动度、血沉、RF、IgM和IgG抗体、葡萄糖磷酸异构酶以及免疫球蛋白呈正相关，同时与血清及滑膜液中的IL-33呈正相关[34]。还有实验表明，IL-33在RA合并间质性肺病患者血清中的表达高于单纯RA患者，且在治疗前后其浓度水平不同，提示IL-33可作为RA合并间质性肺病发病的预测及判断预后的参考指标之一[35]。2.4IL-34IL-34是2008年Lin等[36]发现的一种新型细胞因子，可由多种细胞分泌，其功能与巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolony-stimulatingfactor，M-CSF)相似，并且共用一个受体，其在破骨细胞生成过程中可完全取代M-CSF并参与一个新的生成破骨细胞的不经典通路[37]。IL-34在各种炎症中起到重要作用，可能与其上调全血中的IL-6和其他因子水平有关[38]。有研究显示，RA患者的血清和滑膜液中IL-34水平明显高于骨关节炎患者和正常健康人，其在RA的炎症发展和骨破坏中发挥一定作用[39]，提示IL-34抗体有望为RA的免疫治疗提供新思路[40]，但其在RA发病中的具体作用机制仍需进一步探讨和阐明。2.5IL-35IL-35是一个具有免疫抑制作用的IL-12家族中的一员，由调节性T细胞(regulatoryTcell，Treg)分泌，由EB病毒诱导基因3编码蛋白和IL-12链的P35亚基组成[41]。研究显示，RA患者的Treg细胞数量和功能均存在不同程度的异常，并且与疾病活动度相关[42]。动物实验表明，IL-35可通过促进Treg细胞增殖并抑制Th17细胞反应，从而显著减轻CIA的严重程度[43]。最新研究显示，处于RA活动期的患者血清IL-35浓度低于RA缓解期的患者和健康人，提示其有可能成为疾病活动度的新指标[44]。IL-35治疗CIA大鼠可改善其体内的关节炎症状，抑制成纤维样滑膜细胞的增殖，在体外能促进成纤维样滑膜细胞的凋亡，从而抑制RA的进程[45]。以上研究为IL-35治疗RA提供一定的理论依据，但也有研究表明在早期未规律治疗患者的血清中IL-35水平高于RA及骨关节炎患者，且其在RA患者关节液中显著升高[46]。因此，IL-35对RA发生发展的影响及其作用机制仍有待深入研究。

　　3小结

　　RA是一种慢性炎症性疾病，病程反复，关节损害严重，可导致关节畸形及功能丧失，我国RA患病率为0.32%～0.36%左右，是导致人类丧失劳动力和致残的主要原因之一[47]。目前RA的诊断主要依靠临床表现、实验室检查指标及影像学检查结果进行综合评估，一旦确诊后早期应用抗风湿药，可以改变疾病的进程。目前新发现的免疫学指标为疾病早期诊断、治疗及预后评估提供了新的依据，但如何选择各项实验室检查指标，或联合检测仍需进一步研究探讨。

　　作者：龙贞亦袁浩彭亚梦吴思弦周毅峰单位：湖南师范大学附属第一医院暨湖南省人民医院

文章名称：免疫学指标应用的研究进展

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